Terobosan Prawatan Kesehatan dan Terapi: Kombinasi Eltanexor dan Venetoclax untuk MDS SF3B1-Mutasi

Table of Contents

 

INFOLABMED.COM - Studi terbaru dari peneliti Pusat Kanker Komprehensif Sylvester di Sekolah Kedokteran Miller University of Miami, bersama organisasi kolaborator, memberikan wawasan mendalam tentang mekanisme dasar dari mutasi gen yang umumnya terlihat pada pasien dengan Sindrom Myelodysplastic (MDS) dan neoplasma mieloid lainnya. 

Temuan ini, akan dipresentasikan di ASH 2023, pertemuan tahunan American Society of Hematology di Santa Diego, 9-12 Desember, berpotensi membawa pada pengembangan kombinasi obat yang lebih efektif dan terapi terarah untuk pasien MDS yang membawa mutasi-mutasi ini.

Latar Belakang MDS dan Mutasi SF3B1

Sebagian besar pasien MDS mengalami alterasi genetik dalam gen spliceosome, dengan SF3B1 menjadi yang paling umum.

 Namun, belum ada terapi yang berhasil untuk menarget jalur ini. Temuan sebelumnya dari uji klinis fase 2 selinexor, seorang inhibitor Exportin-1 (XPO1) untuk MDS yang kambuh atau refraktori, menunjukkan peningkatan efektivitas pada pasien dengan MDS mutasi SF3B1.

Penelitian Terkini: Mengidentifikasi Target Terapi Potensial

Peneliti dari Sylvester dan mitra mereka menghipotesiskan bahwa; 1) menghambat XPO1 dapat secara selektif memengaruhi sel mutan SF3B1 melalui splicing yang diubah dan, 2) pasien MDS berisiko tinggi dengan mutasi ini akan memiliki respons yang lebih baik terhadap kombinasi obat terarah yang dikendalikan dosis dengan inhibitor XPO1 generasi berikutnya.

Metode Penelitian dan Temuan

Studi ini melibatkan kombinasi teknik ilmiah, termasuk:

1. RNA Sequencing untuk Mengevaluasi Mekanisme Dasar Mutasi SF3B1

RNA sequencing digunakan untuk mengevaluasi mekanisme yang mendasari sensitivitas mutasi SF3B1 terhadap inhibitor XPO1.

2. Whole Genome CRISPR Screens dengan Eltanexor

CRISPR screens genom lengkap pada dua jalur sel leukemia myeloid dengan eltanexor, inhibitor XPO1 generasi berikutnya dengan toksisitas lebih rendah dari selinexor.

3. Studi In Vitro dan In Vivo untuk Validasi Kombinasi Terapi

Studi in vitro dilakukan untuk menguji kombinasi yang diidentifikasi dari CRISPR screen menggunakan uji viabilitas sel dan western blots. 

Studi in vivo dilakukan untuk memvalidasi kombinasi ini melalui penggunaan uji transplantasi pada tikus laboratorium.

Temuan Utama: Kombinasi Obat dan Potensi Terapi Baru

"Ini adalah studi pertama yang menyelidiki efek inhibisi XPO1 pada ekspor RNA untuk lebih memahami mekanisme yang terlibat dengan mutasi paling umum yang terlihat pada pasien MDS," jelaskan Sana Chaudhry, peneliti Sylvester dan pemimpin presentasi di konferensi ASH.

Temuan studi ini dapat berkontribusi pada pengembangan kombinasi terapi sinergis untuk lebih baik mengobati MDS mutan SF3B1," kata Justin Taylor, M.D., penulis senior dan anggota Program Onkologi Translasional dan Klinis di Sylvester.

Implikasi Terapi Potensial: Kombinasi Eltanexor dan Venetoclax

Taylor juga mencatat data terbaru dari studi manusia yang menunjukkan bahwa venetoclax dapat mengatasi prognosis buruk yang sering terkait dengan pasien leukemia mieloid akut dengan mutasi.

 "Sebagai hasilnya, menggabungkan eltanexor dengan venetoclax dapat mewakili terapi SF3B1 yang potensial efektif," demikian dia menyimpulkan.

Studi ini menggambarkan langkah-langkah revolusioner dalam pemahaman mutasi gen pada MDS dan membuka pintu untuk terapi yang lebih terarah dan efektif. 

Dengan identifikasi kombinasi obat yang potensial, harapan untuk pengobatan yang lebih baik bagi pasien MDS, terutama yang membawa mutasi SF3B1, semakin nyata.***

Sumber : Medical Xpress